Il Palazzo della Ragione fa parte di quel nucleo di edifici cittadini sorti in epoca medioevale. Citato più volte in documenti dell'epoca come Palatium Novum del Comune, il palazzo venne edificato intorno al XI-XII secolo per assolvere alle funzioni civili pubbliche e destinato ad accogliere le assemblee e le adunanze cittadine o, in caso di cattivo tempo, il mercato che si teneva nella piazza sottostante.
L'edificio fu più volte oggetto di modifiche, fin dalla metà del tredicesimo secolo. Nel 1472 fu innalzata la Torre dell'Orologio arricchita da un pubblico orologio ideato dal matematico ed astrologo Bartolomeo Manfredi. L'orologio dava conto delle ore del giorno, delle posizioni dei pianeti, del crescere e del calare del sole, dei segni zodiacali, delle fasi lunari, dei giorni favorevoli per far salassi, seminare, partire per viaggi e di altre cose "utili in questo mondo".  Nel 1700, su progetto dell'architetto Doricilio Moscatelli, furono chiuse le trifore duecentesche ed aperte ampie e luminose finestre.
Nella prima metà del '900, il palazzo fu riportato alla sua struttura originaria dall'architetto mantovano Aldo Andreani, eliminando le sovrapposizioni barocche.
Adibito per secoli all'amministrazione della giustizia, dal 1997 è divenuto prestigiosa sede espositiva dei Musei Civici di Mantova, ospitando numerose ed importanti esposizioni d'arte organizzate dall'amministrazione comunale.
Nell'ampio salone, di imponenti volumetrie, sono visibili sulle pareti di testa i resti di notevoli affreschi che raffigurano episodi bellici databili intorno alla fine del XII secolo, oltre a personaggi di storia sacra firmati dal parmense Grisopolo e databili alla metà del duecento.

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