Arrivato a Mantova nel 1460, dove rimase fino alla morte avvenuta nel 1506, Mantegna diviene pittore di corte dei Gonzaga, riservando il suo genio, per massima parte, al servizio esclusivo della famiglia. Fu, infatti, Ludovico II Gonzaga a richiedere fortemente la presenza del pittore a corte, ove dipinse alcune delle sue opere più celebri che sono andate ad arricchire le collezioni dei più importanti musei italiani e stranieri.
A Mantova il Mantegna entrò in contatto con la dirompente arte di Leon Battista Alberti protagonista in città con alcuni dei suoi lavori fondamentali: le chiese di Sant'Andrea e di San Sebastiano. Dalla suggestione albertiana e dagli studi sui rapporti tra architettura e decorazione dipinta avviati fin dai suoi esordi patavini, a Mantova il maestro realizzò alcuni tra i suoi massimi capolavori, a partire dalla decorazione della Camera Picta detta degli Sposi, affrescata nel Castello di San Giorgio e considerata fin da subito una delle meraviglie di quell'età ed esempio più alto dell'arte del Mantegna, grazie anche all'originalissima idea dello sfondamento illusivo del soffitto.
L’itinerario inizia con la visita della più celebre opera dell’artista padovano: la Camera Picta, dipinta tra il 1465 e il 1474, che si trova al primo piano della torre di nord-est del Castello di San Giorgio, nel complesso di Palazzo Ducale. L’interno è un susseguirsi di affreschi di straordinario fascino, dalla rappresentazione della corte di Ludovico II, alla volta con l’oculo dallo straordinario effetto prospettico.
Terminata la visita del palazzo, il percorso prosegue verso Piazza Mantegna e la Basilica di Sant’Andrea. All’interno della chiesa albertiana, la prima cappella a sinistra ospita la tomba di Andrea Mantegna. La cappella fu decorata dal Correggio, sulla base di disegni dello stesso Mantegna. Del maestro rimangono comunque il Battesimo di Cristo sulla parete di destra, completato dal figlio Francesco, e la Sacra Famiglia e famiglia del Battista, sull'altare.
Usciti dalla Basilica, si prosegue verso Santa Maria della Vittoria, ex chiesa sconsacrata durante il periodo della dominazione francese, che ospitava la pala della Madonna della Vittoria, capolavoro mantegnesco ora conservato al Louvre.
Tornando verso la Basilica di Sant’Andrea, si incontra, in Piazza Marconi, Casa Viani Tallarico, la cui facciata è affrescata con dipinti attribuiti alla scuola mantegnesca.
Proseguendo verso la parte meridionale della città, troviamo la Casa del Mantegna, dimora dell’artista e costruita probabilmente su progetto dello stesso, con il cortile dalla inedita pianta circolare inserita in un quadrato che rivela una singolare consonanza con le forme dell’oculo dipinto nella Camera degli Sposi.
Ultima tappa del percorso è il Palazzo San Sebastiano, ora sede del Museo della Città, costruito per ospitare l’esposizione delle nove stupefacenti tele raffiguranti I Trionfi di Cesare, oggi nelle collezioni Reali ad Hampton Court; al museo attualmente sono esposti strappi d'affreschi provenienti da una casa di via Mazzini riproducenti la serie mantegnesca.