La città nel corso della sua storia ha visto la realizzazione di edifici sacri, cui hanno concorso artisti quali Andrea Mantegna, Leon Battista Alberti, il Correggio, Giulio Romano, Paolo Veronese, il Tintoretto, Ludovico Carracci, Peter Paul Rubens, Filippo Juvara. Le infelici vicende del secondo Settecento hanno devastato larga parte di questo patrimonio; ne rimane tuttavia tanto, da far ritenere Mantova tra le mete primarie anche di chi volge lo sguardo all'arte sacra.
L'itinerario ha inizio in Piazza Sordello con la visita del Duomo, la Cattedrale, la cui facciata barocca sostituì la decadente facciata tardo medievale, che si può ancora ammirare sul dipinto "la cacciata dei Bonacolsi" conservato in Palazzo Ducale. L'interno, che è l'ultima creazione di Giulio Romano (1545), raccoglie opere di artisti cinque e seicenteschi quali Fermo Ghisoni, i fratelli Costa, Felice Campi e altri.
Nel complesso di Palazzo Ducale possiamo ammirare la Basilica Palatina di Santa Barbara di Giovanni Battista Bertani. La costruzione fu conclusa nel 1572 e al suo interno spicca il cinquecentesco organo Antegnati.
Proseguendo lungo quello che si crede fosse l'antico cardo maximus, attraversando Piazza Broletto e Piazza Erbe, si arriva a due delle più belle chiese di Mantova: la Rotonda di San Lorenzo e la Basilica di Sant'Andrea.
La Rotonda è la chiesa più antica della città e fu costruita nel 1083 dalla contessa Matilde di Canossa, probabilmente come cappella dell'allora adiacente palazzo dei signori Canossa. La sua forma, circolare con interno a cupola e matroneo ricorda la basilica del Santo Sepolcro di Gerusalemme.
La Basilica, ultima creazione di Leon Battista Alberti e capolavoro assoluto dell'architettura rinascimentale, sorge sul luogo in cui, secondo la tradizione, San Longino, il soldato che ferì al costato Gesù crocifisso, nascose il sangue raccolto ai piedi della croce. Al suo interno si segnala la cappella del Mantegna con la tomba dell'artista. Nella Cripta è conservata la reliquia denominata "Preziosissimo Sangue di Gesù", custodita in due elaborati reliquiari d'oro, realizzati dall'orafo milanese Giovanni Bellezza su commissione dell'imperatore Francesco Giuseppe.
Attraversata Piazza Mantegna, imboccando via Verdi si giunge alla Madonna del Terremoto nella raccolta piazza Canossa. L'oratorio fu eretto per onorare un'immagine della Madonna che aveva, secondo la tradizione, protetto i fedeli in preghiera dinanzi ad essa durante il terremoto del 1693. Proseguendo lungo via Fernelli, all'angolo con via Monteverdi, sorge la Ex Chiesa di Santa Maria della Vittoria, oggi sede di eventi espositivi, che ospitava la pala della Madonna della Vittoria di Andrea Mantegna, ora al Louvre. La chiesa fu divisa in due piani e ridotta ad usi profani durante la dominazione francese.
In Piazza Virgiliana si trova il Museo Diocesano "Francesco Gonzaga" che ha sede nel chiostro superstite del trecentesco monastero di Sant'Agnese. Il museo è suddiviso in diverse sezioni dedicate agli arredi liturgici, alla storia della diocesi, all'oreficieria dei Gonzaga sopravvissuta a vendite e saccheggi perchè da loro donata alla Cattedrale o alla Basilica di Santa Barbara.
Proseguendo in direzione di Piazza d'Arco, dopo il Palazzo, sulla destra si trova la Chiesa di San Francesco, primo e principale insediamento francescano dei molti presenti in città. La sua costruzione fu conclusa nel 1304 e quasi interamente distrutta durante la seconda guerra mondiale, la chiesa fu ricostruita con sostanziale fedeltà alle forme gotiche originarie. Ancora originali il campanile e la facciata.
Tornando verso il centro storico, nelle vie appena dietro alla Rotonda di San Lorenzo e a Palazzo della Ragione, si trova il quartiere che dall'inizio del Seicento per quasi due secoli fu il ghetto ebraico. Qui sorge una copia fedele (risalente al 1899) della Sinagoga denominata Norsa Terrazzo del 1751.
Proseguendo verso sud della città, in direzione di Palazzo Te, si incontra la Chiesa di San Sebastiano, costruita da Luca Fancelli su progetto di Leon Battista Alberti e oggi famedio dei Caduti per la patria.
Da qui è possibile raggiungere brevemente la chiesa di Santa Maria del Gradaro, costruita nel 1256, la cui facciata presenta caratteristiche romanico-gotiche con un portale sormontato da un rosone.
Appena fuori la città, in località Angeli, si trova la Chiesa di Santa Maria degli Angeli (3 km in direzione Cremona). Appartata su un dosso della riva destra del Lago Superiore, è questa la chiesa del convento domenicano fondato ne 1429 da Gianfrancesco Gonzaga e passato due secoli dopo ai francescani.
Proseguendo per altri cinque chilometri, sempre in direzione Cremona, si arriva al borgo delle Grazie, con il Santuario di Santa Maria delle Grazie, posto oltre i confini del comune di Mantova ma da sempre parte integrante della vita, non solo religiosa, della città. Voluto da Francesco I Gonzaga, i lavori iniziarono nel 1399 e si conclusero con la consacrazione del tempio avvenuta il 15 agosto 1406, solennità dell'Assunzione di Maria. Nella ricorrenza si celebra tuttora la festa del santuario, che si accompagna con una frequentatissima fiera e con il concorso internazionale dei madonnari.